El Mercedes-AMG 53 4MATIC+ es, al menos por el momento, la versión más potente y con mejores prestaciones de la recién renovada Clase E. Tiene un motor de gasolina de 435 caballos y un ajuste del chasis orientado a mejorar sus reacciones en conducción deportiva. Se podrá adquirir con carrocería berlina o con la familiar, a la que Mercedes-AMG denomina Estate.

El sistema de propulsión es el mismo que tenía el E 53 4MATIC+ 2016 y otros modelos con la denominación «AMG 53», como el CLS o el GLE. Tiene  una máquina eléctrica de 22 CV (EQ Boost Starter) que cumple varias funciones: arranca y apaga el motor, recupera energía durante las deceleraciones y asiste al motor de gasolina en fases de aceleración. Esta máquina está conectada a una red eléctrica de 48 V.

El motor tiene seis cilindros en línea, 3,0 litros de cilindrada y un sistema de sobrealimentación doble: un turbocompresor de doble entrada y un compresor eléctrico que toma la energía suministrada por la mencionada red de 48 V. El uso de un compresor tiene como objetivo mejorar el tiempo de respuesta a bajo régimen, cuando los gases de escape aún no tienen capacidad de generar sobrepresión efectiva a través del turbocompresor. La potencia máxima es 435 CV y el par, 520 Nm.

La caja de cambios es la que Mercedes-Benz denomina AMG SPEEDSHIFT TCT 9. Tiene tiene nueve marchas y estructuralmente  esigual que un cambio automático de convertidor de par con engranajes planetarios, excepto porque en vez de un convertidor de par hay un embrague bañado en aceite controlado electrónicamente. Es posible seleccionar las marchas de manera manual mediante unas levas que hay tras el aro del volante. El sistema de tracción total es de serie y Mercedes-AMG lo llama 4MATIC+. En función del modo de conducción seleccionado, el reparto de par entre las ruedas es distinto.

Las prestaciones del Mercedes-AMG E 53 4MATIC+ son buenas, pero no excepcionales. Puede acelerar de 0 a 100 km/h en 4,5 segundos, por lo que es un poco más rápido que un Maserati Ghibli S Q4 de 430 CV (4,7 segundos) y un poco más lento que un BMW M550d xDrive de 400 CV y un Porsche Panamera 4S de 441 CV (ambos necesitan 4,4 segundos en la misma maniobra). La velocidad máxima está limitada de serie a 250 km/h y opcionalmente a 270 km/h (adquiriendo el paquete Dynamic Plus).

La suspensión tiene muelles neumáticos y amortiguadores controlados electrónicamente con un ajuste específico, más firme que en otras versiones de la Clase E. Hay tres modos predefinidos: Comfort, Sport y Sport+. Los discos delanteros, que están ventilados y perforados, miden 370 mm y están mordidos por pinzas de cuatro pistones; los traseros solo están ventilados, miden 360 mm y tienen pinzas de un solo pistón. Las llantas de serie son de 19 pulgadas y las opcionales, de 20.

Como en otras versiones de la gama Clase E, el 53 4MATIC+ tiene un selector de modos de conducción denominado Dynamic Select. Con él se pueden seleccionar cuatro programas predefinidos (Calzada Resbaladiza, Comfort, Sport y Sport+) y uno personalizable (Individual). Cada uno de los programas modifica el funcionamiento del motor, la caja de cambios, la suspensión y la dirección. Adquieriendo el paquete Dynamic Plus, Mercedes-AMG añade un modo de conducción adicional llamado Race (destinado a un uso en circuito) y la función Drift, que permite realizar derrapes controlados.

El E 53 4MATIC+ recibe los mismos cambios de aspecto que el resto de la gama Clase E 2020: unos nuevos parachoques, faros y pilotos rediseñados (estos últimos ocupan parte de la tapa del maletero en la versión berlina) y una gama de colores para la carrocería y llantas de aleación más amplia. En el habitáculo es novedad el volante, que tiene un diseño diferente y sensores capacitivos (no es necesario que el conductor ejerza fuerza sobre el mismo para que el sistema detecte la presencia de las manos) y el sistema multimedia MBUX, que incluye un sistema de reconocimiento de órdenes vocales más avanzado y función de realidad aumentada para el navegador. Adicionalmente, esta versión incluye una función llamada TRACK PACE que registra datos de telemetría, del motor y de tiempos por vuelta. 

La instrumentación se ve a través de una pantalla de 12,3 pulgadas con tres modos de visualización: Modern Classic, Sport y Supersport. Los asientos de serie son unos deportivos tapizados en tela y piel, aunque ocionalmente se pueden pedir otros con más sujeción lateral, tapizados por completo en piel e inlcluso con ventilación.