En el interior de los Clase S hay más de cuarenta modificaciones, pero en muchos casos son de decoración (adornos cromados) y materiales, lo cual hace que su imagen sea muy similar a la que ya tenía. No cambian ni la habitabilidad interior ni el maletero.

Los asientos tienen distinta estructura y tapicería. Opcionalmente, hay un respaldo de perfil variable mediante bolsas internas de aire que cambian de volumen. Como en el BMW Serie 7, hay un dispositivo que utiliza las cámaras de aire laterales para limitar el movimiento del cuerpo en curva, ofreciendo una mayor sujeción lateral. Entre los asientos delanteros se encuentra un nuevo reposabrazos central forrado en cuero que está dividido en dos partes y puede albergar el teléfono en su interior (opcional). El asidero de los paneles de las puertas es también de nuevo diseño y el apoyabrazos tiene un mullido más blando.

El sistema COMAND con reproductor de CD y equipo de audio es equipo de serie en todos los Clase S, y ahora lleva un monitor más grande (6,5") con formato 16/9 y tiene nuevos mandos de accionamiento. Sólo en el S 600 el COMAND lleva incorporado de serie el navegador.

El nivel de acabado y terminación de los Clase S me ha parecido sobresaliente y la calidad de ajuste es difícil de superar (de echo, su calidad de acabado no ha cambiado, es símplemente igual de buena que anteriormente). El puesto de conducción me parece muy cómodo y los distintos reglajes eléctricos de los asientos y columna de dirección permiten encontrar la postura idónea con facilidad. Para mi gusto, el asiento debería bajar algo más en altura (se queda un poco alto respecto al volante).

El volante de cuatro radios puede tener calefacción eléctrica opcionalmente (también lo pueden tener los Clase E), especialmente indicado para países con clima frío.

El maletero tiene la misma capacidad que anteriormente (500 litros). No es muy grande, teniendo en cuenta las dimensiones de la carrocería, pero tiene una forma muy aprovechable y permite cargar numeroso equipaje.

Para los clientes más exigentes, Mercedes-Benz ofrece opcionalmente el equipamiento denominado «disegno couture» que combina el tapizado en napa y nobuk en asientos, puertas y salpicadero con revestimientos de Alcantara en el techo, alfombrillas rematadas con un reborde en cuero y molduras decorativas de madera fina de arce o álamo, ambas en color antracita.

Los asientos traseros con reglaje eléctrico (opcionales) se pueden desplazar hacia delante hasta 55 mm, al mismo tiempo que se reclina ligeramente el respaldo para ofrecer una posición de confort. Como los asientos delanteros, pueden tener opcionalmente un sistema de calefacción y ventilación.